资深特工伊桑·亨特（汤姆·克鲁斯 饰）也有百密一疏的时候，他在接收最新任务时遭到神秘组织“辛迪加”的暗算落入对方手中。辛迪加是一支由全球各地前特工组成的秘密组织，此前一直被CIA视为空穴来风。在对方成员伊莎·福斯特（丽贝卡·弗格森 饰）的帮助下，伊桑逃出生天，并及时向威廉·布莱德（杰瑞米·雷纳 饰）汇报了辛迪加确切存在的消息。然而此时布莱德的日子并不好过，他负责的IMF机构因俄罗斯核弹头等事件遭到CIA指控并责令解散。在得知该组织密谋刺杀奥地利总统时，伊桑联系上了老搭档本吉·杜恩（西蒙·佩吉 饰）展开行动

伦敦的一间医院里，本（科林·费斯 饰）在晕迷中醒来，发现自己出了一场车祸。当本得知自己深爱的妻子伊丽莎（诺米·哈里斯 饰）已经在车祸中身亡的时候，他感到世界崩溃了。出院后，本开始尝试新生活，他找了一个新工作，搬到一幢新公寓，还经常帮助邻居夏洛特（米娜·苏瓦丽 饰）处理一些生活上的小麻烦。然而尽管身体上的伤痛已经痊愈，但内心的伤痛却一直伴随着本。有一天他发现在任何地方都可以看见伊丽莎的身影，可怕的是心理医生却认为他没什么不妥，夏洛特因此怀疑伊丽莎仍然活着。一天，本所住的公寓发生一起谋杀案，警察怀疑本是凶手。