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上一集的相会，无意改变了作曲家戴夫·塞维利亚（杰森·李 Jason Lee 饰）与三只可爱的花栗鼠艾尔文（贾斯汀·朗 Justin Long 配音）、西蒙（马修·格雷·库伯勒 Matthew Gray
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内向沉稳的约尔（金·凯瑞 饰）在一次聚会中认识了率真随性的克莱门汀·克罗斯基（凯特·温丝莱特 饰），二人成为情侣。他们的日子也在甜蜜和争吵中度过。2004年情人节前夕，当约尔精心准备好礼物，为不久前一次争吵找到克莱门汀道歉时，他惊讶地发现，克莱门汀根本都不记得他了。原来冲动的克莱门汀受不了二人交往中争吵的痛苦，到“忘情诊所”，把关于约尔的记忆删除得一干二净。约尔无法原谅克莱门汀的任性，所以他也到了“忘情诊所”，请求医生霍华德博士（汤姆·威尔金森 饰）消除关于克莱门汀的记忆。
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当熊猫阿宝（杰克·布莱克 Jack Black 配音）为成为真正的神龙大侠做准备的时候，他的生父——熊猫李山（布莱恩·科兰斯顿 Bryan Cranston 配音）突然到访。与此同时，拥有神秘力量
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博物馆导游泰德（威尔·法瑞尔 配音）热爱自己的工作，其博学热忱的讲解博得了带学生来此参观的漂亮女教师麦琪（德鲁·巴里摩尔 配音）。老馆长却宣布了一个不幸的消息：由于参观的人数太少，博物馆面临着关张的窘境，唯一的拯救办法就是推出一项其他博物馆前所未见的新奇展品。老馆长出示给泰德一本带有地图的神秘日记，表明非洲扎格瓦部落迷失的一处圣陵所在，只要从中带回一尊大型神像，博物馆就有救了。泰德乘着轮船向非洲出发，到了丛林后找到了地图所示的古老神像，但完全不像老馆长描述的那样宏伟。而此刻一只顽皮的小猴对泰德发生了兴趣，
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很多年前，银河系另一端的两颗行星被黑洞所吞噬，两个尚在襁褓中的外星孩子乘坐飞行器来到地球。拥有超能力的他们在截然不同的环境中长大，也造就了各自不同的性格和人生走向。长大后，仪表堂堂、正气凌然的成为了保卫城市和平的城市超人，而相貌猥琐、蓝皮大头的则化身破坏人民安康的大坏蛋麦克迈。他们终日争斗，战争不断。城市超人博物馆开幕当天，麦克迈成功越狱，并劫持了美丽的女主播罗珊。在天文台的终极决战中，麦克迈成功击败多年的老对手，完全统治了这座城市。好景不长，失去对手的麦克迈很快便觉得寡然无味。偶然间受到罗珊的启发，他决